Takmarkanir á Cofttek-eignum

Bcl-2 & P53

A-1210477 (1668553-26-1)

A-1210477 er öflugur og sértækur MCL-1 hemill með Ki og IC50 af 0.454 nM og 26.2 nM, hver um sig,> 100-falt sértækt yfir öðrum Bcl-2 fjölskyldumeðlimum ...

Ekki ætlað til notkunar. Aðeins til rannsókna.

CAS: 1668553-26-1 Flokkur

A-1210477 (1668553-26-1) Description:

A-1210477 er öflugur og sértækur MCL-1 hemill. A-1210477 örvar einkennin af eigin frumufjölgun og sýnt fram á að einn umboðsmaður drepur mörg mergæxli og lungnakrabbameinsfrumur sem ekki eru smáfrumur. A-1210477 samverkar við BCL-2 / BCL-XL hemill navitoclax til að drepa fjölbreytt úrval krabbameinsfrumna. A-1210477 er hugsanleg meðferð til að meðhöndla krabbamein. The andstæðingur-apoptotic prótein MCL-1 er lykill eftirlitsstofnanna um lifun krabbameinsfrumna og þekkt mótspyrnaþáttur fyrir litlum sameindum BCL-2 fjölskylduhemla eins og ABT-263 (navitoclax), sem gerir það aðlaðandi lækningamiðlun.

A-1210477 er skilvirk og sértæk MCL-1 hemill með EC50 gildi fyrir neðan 5 μmol / L. Sýnt er að það bindist MCL-1 með sækni 0.45 nM.

Í MCL-1-háðum SVEC-frumum, meðferð með A-1210477 við mismunandi skammta, olli frumudauða á skammtaháðan hátt. SYTOX Grænn útilokun og lifrarfrumuræktun voru notuð til að ákvarða kleift lífleiki. Í samræmi við aukna virkni örvaði frumudauða hraðar af A-1210477. Til að kanna sértækni A-1210477 til að miða á Bcl-2 fjölskyldumeðlimi, voru BcL-xL-, BcL-2- og MCL-1 háð SVEC frumur meðhöndlaðar með A-1210477. A-1210477 drápu aðeins MCL-1-háð frumur. Í samanburði við UMI-77 sýndi A-1210477 meiri virkni og sértækni sem MCL-1 hemil, en EC50 gildi UMI-77 er 10 μmol / L. Í lifandi frumum, trufluðu A-1210477 BIM / MCL-1 fléttur. Í MCL-1 háð krabbameinsfrumum olli A-1210477 einkennin af hvítfrumnafæðablóðleysi. Í ýmsum illkynja frumur, olli A-1210477 apoptosis, samverkandi við navitoclax. Gögn sýna einnig að A-1210477 virkaði með því að nota miðunarkerfi. Það birtist sem fyrsta BH3 mimetic miðun MCL-1.

Lyfjahvörf A-1210477 eru ekki hagstæð fyrir in vivo notkun.

A-1210477 (1668553-26-1) Specifications:

vöru Nafn A-1210477
Samheiti A-1210477; A 1210477; A1210477.
Efnaheiti 7-(5-((4-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)piperazin-1-yl)phenoxy)methyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-(2-morpholinoethyl)-3-(3-(naphthalen-1-yloxy)propyl)-1H-indole-2-carboxylic acid
Lyfjaflokkur
Hreinleiki > 98% (eða vísa til greiningarvottorðsins)
CAS-númer 1668553-26-1
Molecular Formula C46H55N7O7S
Molecular Wátta 850.05
Monoisotopic Mass
X

MDL númer N / A
InChIKey XMVAWGSQPHFXKU-UHFFFAOYSA-N
InChi Code InChI=1S/C46H55N7O7S/c1-33-43(41(49(4)47-33)32-60-36-19-17-35(18-20-36)51-22-24-52(25-23-51)61(56,57)48(2)3)40-14-8-13-38-39(15-9-29-59-42-16-7-11-34-10-5-6-12-37(34)42)45(46(54)55)53(44(38)40)26-21-50-27-30-58-31-28-50/h5-8,10-14,16-20H,9,15,21-32H2,1-4H3,(H,54,55)
Smiles O=C(C(N1CCN2CCOCC2)=C(CCCOC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3)C5=C1C(C6=C(COC7=CC=C(N8CCN(S(=O)(N(C)C)=O)CC8)C=C7)N(C)N=C6C)=CC=C5)O
Form Solid duft
Litur N / A
Sóleysanleiki Leysanlegt í DMSO, ekki í vatni
Storage TEMP. Dry, dökk og 0 - 4 C til skamms tíma (daga til vikna) eða -20 C til lengri tíma litið (mánuðir í ár).
Geymsluþol > 2 ár ef þau eru geymd á réttan hátt
Meðhöndlun Verndið gegn lofti og raka
Umsókn Í H929 frumum bönnuð A-1210477 sértækt og sterklega við MCL-1 og minnkaði magn BIM samhliða ónæmisþéttni með MCL-1 á skammtaháðan hátt með IC50 gildi í lágmark-μM bilinu.


=

RIDADR NONH fyrir alla flutningsmáta

Tilvísanir:

[1]. Xiao Y, Nimmer P, Sheppard GS, Bruncko M, Hessler P, Lu X, Roberts-Rapp L, Pappano WN, Elmore SW, Souers AJ, Leverson JD, Phillips DC. MCL-1 er lykilmóti fyrir brjóstakrabbameinsfrumun: Staðfesting á MCL-1 háðni með því að nota mjög sértæka lítilla mólhemla. Mol Cancer Ther. 2015 Aug; 14 (8): 1837-47. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-14-0928. Epub 2015 maí 26. PubMed PMID: 26013319.

[2]. Leverson JD, Zhang H, Chen J, Tahir SK, Phillips DC, Xue J, Nimmer P, Jin S, Smith M, Xiao Y, Kovar P, Tanaka A, Bruncko M, Sheppard GS, Wang L, Gierke S, Kategaya L , Anderson DJ, Wong C, Eastham-Anderson J, Ludlam MJ, Sampath D, Fairbrother WJ, Wertz I, Rosenberg SH, Tse C, Elmore SW, Souers AJ. Öflugir og sértækir MCL-1 hemlar með lítil mótefni sýna fram á virkni krabbameinsfrumna sem dregur úr virkni eins og eitt lyf og í samsetningu með ABT-263 (navitoclax). Cell Death Dis Dis. 2015 Jan 15; 6: e1590. doi: 10.1038 / cddis.2014.561. PubMed PMID: 25590800.

[3] .Venna virkni cotreatment með BET próteinhemlum og BCL2 eða MCL1 hemli gegn frumumörvum AML sprengja. Fiskus W, Cai T, DiNardo CD, Kornblau SM, Borthakur G, Kadia TM, Pemmaraju N, Bose P, Masarova L, Rajapakshe K, Perera D, Coarfa C, Mill CP, Saenz DT, Saenz DN, Sól B, Khoury JD , Shen Y, Konopleva M, Bhalla KN. Blóðkrabbamein J. 2019 Jan 15; 9 (2): 4. doi: 10.1038 / s41408-018-0165-5.

[4]. MCL-1 eða BCL-xL-háð viðnám gegn BCL-2 blokkum (ABT-199) er hægt að sigrast á með sérstökum hemlum sem stakir lyf og í samsettri meðferð með ABT-199 í bráðum hvítblæði með hvítblæði. Wang Q, Wan J, Zhang W, Hao S. Leuk eitilæxli. 2019 Jan 10: 1-11. gera: 10.1080 / 10428194.2018.1563694. [Epub á undan prenta]

[5]. Miðun Mcl-1 hamlar lifun og sjálf endurnýjun frumna af lifrarfrumukrabbameini. Zhang H, Li G, Chen G, Zhang Y, Pan J, Tang H, Li J, Guo W, Zhang S. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2018 Dec 5. pii: S2210-7401 (18) 30261-4. doi: 10.1016 / j.clinre.2018.11.004. [Epub á undan prenta]